A proteína HE-4 tem sido estudada nas neoplasias de ovário, sendo observada uma maior expressão nos tipos histológicos: seroso e endometrioide. A sensibilidade do teste é semelhante à do marcador CA-125, mas sua liberação parece ser mais precoce, estando mais frequentemente elevado em estágios iniciais. 

Além disso, o HE-4 complementa o CA125, por estar expresso em alguns casos de neoplasias de ovário negativas para este marcador. A especificidade mostra-se superior, já que o HE-4 está menos frequentemente aumentado em pacientes com doenças ovarianas benignas. A principal causa de resultados falsamente positivos para HE-4 é a insuficiência renal. 

Estudos indicam que a expressão de HE-4 também pode estar aumentada em adenocarcinomas pulmonares, endometriais, mamários, mesoteliomas e, menos frequentemente, em carcinomas gastrointestinais, renais e de células de transição. 

Embora pacientes com carcinoma endometrial também possam apresentar resultados elevados de HE-4, os valores são mais baixos que os observados no câncer de ovário. Evidências sugerem que o HE-4 pode auxiliar a detecção de neoplasia ovariana recorrente e a monitorização de resposta ao tratamento. No entanto, por apresentar um desempenho superior na distinção entre doenças ginecológicas malignas e benignas, sua principal indicação tem sido o diagnóstico diferencial de massas pélvicas, isoladamente ou em conjunto com CA125.